根据在2021年10月7日至10日举行的AACR-NCI-EORTC分子靶标和癌症治疗虚拟国际会议上公布的结果，一种靶向癌细胞酸性环境的肽-药物结合物增强了临床前癌症模型中免疫检查点抑制剂的效力。
Cybrexa Therapeutics的生物学副主任Sophia Gayle博士解释说，免疫检查点抑制剂通常与化疗联合使用，但化疗相关的骨髓抑制会降低免疫治疗的疗效。由于化疗对非癌细胞的作用，它也与各种毒性有关。
CBX-12是一种肽-药物偶联物，可提供exatecan，一种强效细胞毒剂，专门用于低pH环境的细胞，这是所有癌症类型的特征。CBX-12利用一种pH-低插入肽(pHLIP)的独特变体，在低pH的存在下经历构象变化，使肽递送exatecan进入细胞。
“CBX-12的新颖之处在于它能靶向酸性，这是所有肿瘤的普遍特征，”盖尔说。“因此，我们能够在更广泛的患者群体中选择性地向癌细胞提供一种有效的抗癌治疗，而不是抗体-药物偶联物，后者主要局限于肿瘤表达高水平目标抗原的患者。”
她补充说，选择性靶向癌细胞也避免了与其他非选择性影响正常细胞的疗法相关的毒性。Gayle和同事最近证实，在临床前癌症模型中，使用CBX-12治疗不会引起骨髓抑制。“由于CBX-12不会导致骨髓抑制，我们假设将CBX-12与免疫疗法结合可能是一种有前途的治疗策略，”她指出。
在这项研究中，Gayle和同事使用小鼠结直肠癌模型来评估CBX-12治疗对PD-1和ctla4靶向免疫检查点抑制剂疗效的影响。与单纯免疫检查点抑制治疗的小鼠相比，接受联合治疗的小鼠表现出明显的肿瘤生长延迟、生存期改善和肿瘤完全退化。当CBX-12与PD-1抑制剂联合使用时，肿瘤生长延迟时间延长4倍，与CTLA4抑制剂联合使用时延长10倍。
此外，经历了完全肿瘤退化的小鼠在肿瘤再刺激后表现出了长期的免疫记忆。将CBX-12处理的肿瘤细胞注射到小鼠体内后，肿瘤攻毒时产生抗肿瘤免疫，提示CBX-12诱导免疫原性细胞死亡。
“我们的研究结果表明,CBX-12结合免疫抑制免疫疗法可以延长造福检查站肿瘤通常不回应他们,”盖尔说,并指出这可能受益范围广泛的患者,其中80%的肿瘤不应对免疫抑制剂检查站。
该研究的一个局限性是，所有的实验都是在临床前模型中进行的;因此，需要更多的研究来了解治疗对患者的影响。确定CBX-12的安全性和推荐的II期剂量的I期临床试验目前正在进行中。
该研究得到了开发CBX-12的Cybrexa Therapeutics的支持。Gayle是Cybrexa Therapeutics的员工。
摘要
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标题:CBX-12 (alphalex?-exatecan)通过免疫激活，以抗原不可知的方式使肿瘤对免疫检查点封锁敏感
www dd52 com免疫检查点阻断(ICB)联合化疗是一些实体肿瘤的标准护理。然而，诸如拓扑异构酶抑制剂等强效化疗可导致严重的剂量限制性毒性，需要减少剂量，从而限制了其疗效。此外，化疗引起的白细胞减少引起的免疫抑制进一步限制了与ICB联合的全部潜力。靶向化疗如抗体-药物偶联物(adc)的使用显示了与ICB的潜在协同作用，但仅限于特定的表达靶向抗原的肿瘤患者。Cybrexa已经报道了CBX-12的开发，这是一种由alphalexTM-exatecan组成的肽-药物偶联物(1)。2-4)针对肿瘤的低pH环境，这是所有肿瘤由于Warburg效应而具有的普遍特征。CBX-12的alphalexTM成分仅在低pH条件下形成α螺旋，允许肽在癌细胞膜内定向插入，c -末端连接的exatecan通过膜传递，随后通过谷胱甘肽还原连接子在细胞内释放活性exatecan。从而允许肿瘤特异性细胞内传递以一种抗原独立的方式。在这里，我们评估了在不需要肿瘤特异性抗原的情况下，CBX-12在多个同基因小鼠模型中与PD1和CTLA4阻断有效协同作用的潜力。我们发现CBX-12/ICB联合治疗显著延迟肿瘤生长，提高生存期，并导致肿瘤完全消退。CBX-12/ICB联合治疗的小鼠在体内和体外肿瘤再激发后均能形成长期免疫记忆。CBX-12诱导免疫原性细胞死亡的能力被证实，用CBX-12处理的肿瘤细胞接种同基因小鼠，随后的肿瘤再挑战，证明了CBX-12诱导的几乎完全抗肿瘤免疫。总之，这些临床前数据表明，CBX-12具有增强肿瘤免疫原性和增强ICB在实体肿瘤患者中的疗效的潜力，提供了一种优越的、通用的肿瘤靶向机制，绕过了adc的限制。1. Gayle S等人，2021年。肿瘤选择性，抗原不依赖递送pH敏感的肽-拓扑异构酶抑制剂结合物抑制肿瘤生长而无全身毒性。NAR癌症。2。而不是针对特定的抗原，alphatm包括一个pHLIP?肽。pHLIP?多肽是pH-Low插入多肽家族，靶向酸性细胞表面。pHLIP?是由耶鲁大学和罗德岛大学开发的，并独家授权给pHLIP, Inc. 3。Wyatt LC等人，2017年。pHLIP技术在癌症影像及治疗中的应用。生物技术发展趋势。4。Wyatt LC等人2018年。pHLIP家族扫雷群的多肽，用于靶向细胞内和细胞外的运输分子到肿瘤。《美国国家科学院学报》上。