冲绳科学技术研究所研究生院(OIST)的研究人员发现了一种蛋白质，它在大脑调节食欲和新陈代谢方面起着关键作用。根据发表在《iScience》杂志上的一项新研究，前脑中XRN1蛋白的缺失，会导致肥胖老鼠的食欲无法满足。
肥胖是一个日益严重的公共健康问题，全球有超过6.5亿成年人被认定为肥胖。这种情况与许多疾病有关，包括心血管疾病、2型糖尿病和癌症。
“从根本上说，肥胖是由食物摄入和能量消耗之间的不平衡引起的，”OIST细胞信号单元的研究员、山本正史教授领导的柳谷明子博士说。“但我们仍然对食欲或新陈代谢是如何通过大脑与胰腺、肝脏和脂肪组织等身体部分之间的通信来调节的知之甚少。”
在这项研究中，科学家们在老鼠前脑的一个神经元亚群中培育出了无法产生这种蛋白质XRN1的老鼠。这一大脑区域包括下丘脑，下丘脑是一个杏仁大小的结构，可以向体内释放激素，帮助调节体温、睡眠、口渴和饥饿。
在6周大的时候，科学家们注意到大脑中没有XRN1的老鼠体重迅速增加，在12周大的时候变得肥胖。脂肪堆积在老鼠体内，包括脂肪组织和肝脏。
15. 2021年10月- 11:51视频显示了两只老鼠，其中一只体重正常。另一只老鼠由于前脑中XRN1基因的缺失而肥胖，胃口大开。
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当他们监测喂养行为时，研究小组发现，没有携带XRN1基因的老鼠每天的食量几乎是对照组老鼠的两倍。
“这个发现真的很令人惊讶，”OIST细胞信号单元的前博士生高冈昭平博士说。“当我们第一次在大脑中消除XRN1时，我们不知道我们会发现什么，但食欲的急剧增加是非常意外的。”
为了调查可能导致老鼠暴饮暴食的原因，科学家们测量了血液中的瘦素水平——一种抑制饥饿的激素。与对照组相比，小鼠血液中的瘦素水平异常高，这通常会阻止小鼠感到饥饿。但与对照组小鼠不同的是，没有XRN1基因的小鼠对瘦素的存在没有反应——这种情况被称为瘦素抵抗。
科学家们还发现，5周大的老鼠对胰岛素产生了抵抗。胰岛素是一种激素，由胰腺中的β细胞释放，以应对进食后出现的高血糖水平。这种身体对葡萄糖和胰岛素的反应失败最终会导致糖尿病。随着老鼠年龄的增长，血液中的葡萄糖和胰岛素水平随着瘦素水平的增加而显著上升。
Yanagiya博士解释说:“我们认为，葡萄糖和胰岛素的水平上升是因为对瘦素缺乏反应。”“瘦素抵抗意味着老鼠继续进食，使血液中的葡萄糖水平保持在高水平，从而增加血液中的胰岛素。”
然后，科学家们检查了肥胖是否也由老鼠消耗较少的能量引起的。他们把每只老鼠放在一个特殊的笼子里，在笼子里测量老鼠用了多少氧气来间接计算它们的代谢率。
在6周大的小鼠中，科学家们没有发现能量消耗的总体差异。然而，他们发现了一些非常令人惊讶的事情。没有XRN1基因的老鼠主要把碳水化合物作为能量来源，而对照组的老鼠能够在夜间燃烧碳水化合物和白天燃烧脂肪之间切换，夜间是它们最活跃的时候，而白天则不太活跃。
“出于某种原因，这意味着如果没有XRN1，老鼠就不能有效地利用脂肪作为燃料，”Yanagiya博士说。“为什么会这样，我们还不知道。”
当老鼠长到12周大的时候，它们的能量消耗比对照组的老鼠要少。但是，科学家们认为，这是肥胖的影响，因为老鼠不太活跃，而不是原因。
“总的来说，我们认为瘦素抵抗导致的暴饮暴食是这些老鼠变得肥胖的主要原因，”Yanagiya博士说。
为了进一步研究XRN1缺失是如何导致瘦素抵抗和食欲增加的，科学家们观察了食欲调节基因的活动是否在下丘脑中发生了改变。
XRN1在基因活性中起着至关重要的作用，因为它参与了信使RNA (mRNA)降解的最后一步。当一个基因被激活时，DNA被用来制造信使rna分子，信使rna分子可以用来制造特定的蛋白质。细胞有许多调节基因活动的方法，其中一种是减慢或加快mRNA的降解，从而分别产生或多或少的蛋白质。
在下丘脑中，科学家们发现，用于制造AgRP蛋白的mRNA——最有力的食欲刺激之一——在肥胖老鼠体内升高，导致AgRP蛋白含量增加。
“这还只是猜测，但我们认为，这种蛋白质的增加，以及产生它的神经元的异常激活，可能是这些老鼠产生瘦素抵抗的原因，”Yanagiya博士说。“正常情况下，瘦素会抑制AgRP神经元的活动，但如果XRN1缺失导致该神经元保持高度活跃，它可能会覆盖瘦素信号。”
然而，XRN1缺失如何导致AgRP神经元激活增加的确切机制尚不清楚。XRN1只在前脑的特定神经元亚群中被移除，AgRP神经元不在其中。这表明，另一个失去XRN1的神经元可能与此有关，并可能错误地向AgRP神经元发送信号，使其保持活跃。
在这项研究中，科学家们创造了前脑中没有XRN1的突变小鼠。XRN1是一种在mRNA降解中起关键作用的蛋白质。科学家们发现，在突变小鼠的下丘脑中，一种刺激食欲的分子AgRP的生成增加了。血液中的瘦素、胰岛素和葡萄糖水平也增加了，老鼠无法有效地利用脂肪作为能量来源。突变小鼠的食欲也非常旺盛，导致肥胖。
下一步，该实验室希望与神经科学研究单位合作，以准确查明XRN1如何影响下丘脑神经元的活动，从而调节食欲。
“确定大脑中哪些神经元和蛋白质参与调节食欲，并充分确定对瘦素的抵抗是如何产生的，可能最终会导致肥胖症的针对性治疗，”Yanagiya博士说。
从左到右的研究作者;Akiko Yanagiya博士，Shohei 非凡娱乐Takaoka博士，Tadashi Yamamoto教授和Haytham Mohamed博士。
题目:神经元XRN1是维持全身代谢稳态所必需的
日报:iScience
作者:高冈昭平，柳谷明子，Haytham Mohamed Aly Mohamed, Rei Higa, Takaya Abe Ken-ichi Inoue, Akinori Takahashi, Patrick Stoney, Tadashi Yamamoto
日期:2021年9月21日在线
DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2021.103151
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