PHILADELPHIA报道，KRAS抑制剂sotorasib (Lumakras)与泛erbb酪氨酸激酶抑制剂afatinib联合治疗KRAS突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者是可行的，这些患者的疾病在之前的治疗中进展，包括KRAS抑制剂单独治疗。根据在2021年10月7日至10日举行的AACR-NCI-EORTC分子靶标和癌症治疗虚拟国际会议上公布的Ib期研究CodeBreaK 101的中期结果。
“直到最近，KRAS一直被认为是一种非药物靶点，美国食品和药物管理局批准了首个KRAS G12C直接抑制剂sotorasib，这是肺癌靶向治疗的一个重要里程碑。”主持人David R. Gandara医学博士说，他是加州大学戴维斯综合癌症中心的荣誉退休医学教授和胸部肿瘤主任。“尽管sotorasib的疗效、无进展生存期和总生存期高于以往标准治疗方法的观察结果，但以sotorasib为骨干的联合治疗可能会提高疗效，并绕过耐药性。”
这项研究是CodeBreaK 101的一部分，CodeBreaK 101是一项多臂主试验，评估多种靶向和非靶向抗癌药物与sotorasib联合使用的效果。
潮南之窗通过扩增、突变或过表达激活表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶ErbB/HER家族已被认为是对KRAS抑制的潜在抗性机制。“作为一种泛her家族抑制剂，afatinib是唯一有资格成为sotorasib的首选合作伙伴，并在临床前研究中显示出最佳的联合活性，”Gandara补充道。
本研究纳入了在包括KRAS G12C抑制剂在内的既往治疗中疾病进展的晚期KRAS p.g12c突变NSCLC患者。他们每天接受一次sotorasib和afatinib治疗，以评估安全性、耐受性和有效性。
截至2021年7月，在纳入的33名患者中，10人接受了960 mg sotorasib和20 mg afatinib(队列1)，23人接受了960 mg sotorasib和30 mg afatinib(队列2)。中位治疗时间为64天。
飞七甘达拉说:“联合用药的副作用与之前单独使用每种药物的报道一致，没有观察到意外的毒性。”最常见的治疗相关不良事件(trae)是胃肠道(腹泻、恶心和呕吐)。在每个剂量队列中，30%的患者发生严重trae，腹泻是最常见的。
根据Gandara的报告，客观缓解率或完全缓解(CR)或部分缓解(PR)患者的百分比，在队列1中为20.0%，在队列2中为34.8%。疾病控制率，即CR、PR或稳定疾病(SD)患者的总比例，在两个队列中分别为70.0%和73.9%。在先前接受sotorasib治疗的5例患者中，3例出现SD, 1例出现疾病进展，1例因不良事件退出研究。
“sotorasib/afatinib联合治疗显示出抗肿瘤活性，包括高度的疾病控制，这为将HER家族抑制剂与KRAS抑制剂联合治疗提供了原理证据，”Gandara说。
Gandara和同事有兴趣进一步评估sotorasib + afatinib和/或其他HER家族抑制剂。“与sotorasib单药治疗相比，联合使用这些药物是否会导致不同的耐药情况，这一信息将非常重要，这些研究正在进行中。”
该研究的一个局限性是，需要更长的随访时间来确定联合用药的全部效果。
该研究由安进公司赞助和资助。
甘达拉公司宣布了以下利益冲突:安进公司(Amgen)、阿斯特克斯公司(Astex)、基因泰克公司(Genentech)的机构研究资助。顾问/顾沧州游戏问委员会:Adagene、阿斯利康(机构)、Guardant Health(机构)、IO Biotech(机构)、礼来、默克、诺华、oncocyte(机构)、海洋基因组(机构)、Regeneron、罗氏基因泰克(机构)和赛诺菲。
摘要
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一项1b期研究评估了KRAS p.G12C突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中sotorasib (KRASG12C抑制剂)和afatinib (pan-ErbB酪氨酸激酶抑制剂)的联合治疗效果。
背景:Sotorasib是一种特异性的、不可逆的KRASG12C抑制剂，最近被fda批准用于KRAS p.g12c突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(既往接受过全身治疗)的成人患者。该多臂1b期CodeBreaK101主研究旨在评估sotorasib联合靶向和非靶向治疗的安全性和耐受性。在这里，我们报道了sotorasib和afatinib(一种泛erbb酪氨酸激酶抑制剂)的首次安全性和中期有效性，在体外显示出协同抗肿瘤活性。
方法:在包括KRASG12C抑制剂在内的既往治疗中出现疾病进展的晚期KRAS p.G12C突变NSCLC患者被纳入该剂量探索/扩展研究。患者接受sotorasib 960mg QD和afatinib (20mg或30mg QD)治疗。主要终点是安全性/耐受性。次要终点为疗效，包括客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)。
通比斗牛 结果:基于2021年7月12日的快照，纳入了33名NSCLC患者(中位年龄:65.0岁)。10名患者接受20mg afatinib/ 960mg sotorasib QD治疗(队列1)，23名患者接受30mg afatinib/ 960mg sotorasib QD治疗(队列2)。66.7%≥2个既往行)和5个PTS(15.2%)既往接受sotorasib治疗。最常见的治疗相关的不良事件(包括运输)腹泻(23分(69.7%),7分(21.2%)三年级),恶心(7分(21.2%),所有等级≤2),和呕吐(6分(18.2%),所有等级≤2)。等级≥3交易发生在30%分在每个剂量组中,腹泻是最常见的。8例(24.2%)患者因AE停药sotorasib和/或afatinib, 5例患者因腹泻停药。sotorasib/afatinib联合治疗的中位治疗时间为64.0天(Q1, 29.0;第三,128.0)。在队列1中(N=10，包括4例既往接受sotorasib治疗的患者)，ORR为20.0%，DCR为70.0%(2例确诊部分缓解(PR)， 5例稳定疾病(SD)， 1例进展疾病(PD)， 2例不可用);KRASG12C inhibitor-na?ve患者的ORR为33.3%。对于队列2 (N=23，包括1例既往接受sotorasib治疗的患者)，ORR为34.8%，DCR为73.9%(8例确诊PR, 9-SD, 4-PD, 2-不可用)。在之前接受sotorasib治疗的5名患者中，3名有SD, 1名PD, 1名在任何扫描前因AE而退出研究。24例患者中有4例在基线时检测到EGFR共突变或扩增;4例PTS中2例对联合治疗有反应。
在这项sotorasib联合泛erbb抑制剂的首次报告中，sotorasib联合afatinib在重度预处理KRAS 服装大牌p.G12C突变的NSCLC人群中是可行的，其中包括15%在sotorasib治疗前进展的NSCLC人群。观察到的AEs对这两种病原体都不是新的或新的，腹泻是最常见的。目前正在进行研究，以进一步探索CodeBreaK101主协议的扩展队列。